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전문가기고 [김정민] Tankyrase 억제제를 이용한 항암제 개발

2019-06-181,047

Tankyrase 억제제를 이용한 항암제 개발

(제일약품 연구소장, 김정민)

현재, 항암제는 1세대 화학항암제, 2세대 표적항암제를 거쳐 3세대 면역항암제까지 개발되었다. 많은 연구기관에서 정상 세포에 독성을 가지지 않는 표적 항암제, 면역 항암제를 중심으로 개발이 이루어지고 있으며, 그 중 PARP (Poly ADR-Ribose Polymerase) 억제제를 이용한 표적항암제 개발이 각광받고 있다. PARP는 다양한 세포 및 분자 과정에 관여하는 거대 단백질 계열로, 주로 DNA 손상 수리, 신호 전달 및 노화를 포함한 여러 세포 과정을 조절한다. 17종의 PARP family 중 하나 인 tankyrase(PARP-5)는 종양 발생 경로(WNT, YAP, AKT), 텔로미어 유지, 유사 분열 등을 포함하는 과정들과 연관되어 암의 발병과 진행 조절에 관여되어 있어 중요한 암 치료 표적이다. 그 중 Wnt 신호 전달 체계는 다양한 생명 현상 조절 및 많은 질병과 연관되어 있기에 Wnt 신호 조절을 가능케 하는 새로운 인자 발굴 및 이를 통한 항암제 개발이 각광을 받고 있다. 최근 연구에 따르면 Wnt 신호 전달 체계의 비정상적인 활성화는 β-catenin 의 축적을 야기시키고 다양한 발암 유전자 활성을 톡진시켜 대장암, 폐암 등의 발병 원인으로 나타남으로써, tankyrase와 Wnt 신호 전달 체계와의 연관성을 입증하였다. 이와 더불어 발암 유전자인 YAP과 종양 억제 인자인 PTEN을 조절한다는 연구 보고에 따른 관련 약물 개발이 활발히 이루어지고 있다. 이에 본 기고문에서는 항암제개발을 위한 tankyrase 억제제의 작용 기전 및 tankyrase 억제제 개발 현황과 미래전망에 대해 기술하고자 한다.

1. Tankyrase 단백질 특징

Tankyrase {poly (ADP-ribose) polymerase superfamily, PARP-5}는 Wnt 신호 전달 경로, 텔로미어 길이 조절, 소포 수송과 같은 다양한 과정에 관여하는 poly-ADP-ribosyltransferase로서 TNKS 유전자에 의해 발현된다. Tankyrase의 구조는 5개의 ankyrin (ANK) 클러스터의 반복에 이어 알파 모듈, 활성 도메인 (PARP)의 순서로 구성되어 있다 (그림 1, [1]). ANK 도메인이 표적 기질과 결합하여 기질의 ADP-ribosylation을 일으킨다. 특히 ANK 도메인의 RxxPDG 모티프가 표적 단백질과 상호작용하는데 필수적인 것으로 알려져 있다 [2, 3].

그림1.Tankyrase 1과 2의 구조. HPS, homopolymeric runs of histidine, proline, and serine; ARCs, ankyrin repeat clusters; SAM, sterile alpha module; PARP, catalytic domain.

Tankyrase-1과 tankyrase-2는 다양한 조직에서 발현되며, 각각의 발현 연구를 통해 상호간에 중첩되는 기능을 가지고 있는 것으로 밝혀졌고, tankyrase-1과 tankyrase-2의 double knockout 마우스는 배아 단계에서 사망하는 것으로 보아 tankyrase 단백질은 배아 발생에 필수적인 역할을 하는 것으로 보고되었다 [3-5].
Tankyrase의 표적 단백질로는 TRF1, AXIN, nuclear mitotic apparatus protein (NuMA), insulin-responsive amino peptide (IRAP), 182-kD tankyrase-binding protein (TAB182), formin-binding protein 17 (FBP17), DNA repair factor MERIT40, SH3 domain-binding protein 2 (SH3BP2), CBP80/CBP20-dependent translation initiation factor (CTIF), peroxiredoxin II (PrxII) 등이 보고되었다 [1]. 이중 Axis inhibition protein (AXIN) 이 tankylase의 기질로서 많은 연구가 진행되었다. AXIN은 canonical Wnt 신호 전달 경로의 억제자로서 작용하고 있는데, AXIN은 glycogen synthase kinase-3-beta (GSK3β), adenomatous polyposis coli (APC) 단백질과 함께 β-catenin을 인산화시키고 인산화된 β-catenin은 유비퀴틴화되어 proteasome에서 분해되어 Wnt/β-catenin 활성이 억제된다. 이 과정에서 tankyrase는 AXIN을 분해하여 β-catenin을 안정화시켜 Wnt/β-catenin에 반응하는 유전자 발현을 증가시켜 세포증식을 유도하게 된다. 그러므로 tankyrase 억제제는 AXIN의 억제제인 tankyrase를 억제하므로써 Wnt/β-catenin 신호전달의 억제제로서 작용하게 된다 [6].

2. Tankyrase가 Wnt/β-catenin 신호전달 경로에 미치는 영향

1) β-catenin 억제 복합체

β-catenin 억제 복합체가 Wnt 신호 전달 조절의 핵심이라고 말할 수 있으며 β-catenin의 발현 수준을 제어하여 다양한 단백질의 전사를 조절하고 있다. Wnt 리간드가 없는 경우, β-catenin은 스캐폴드 단백질인 AXIN과 APC가 상호 작용하여 casein kinase 1 (CK1) 및 GSK3β에 의해 연속적으로 인산화된다. 이어서 N-말단이 인산화된 β-catenin (S33/37/45 및 T41)은 β-TrCP (SCF-TrCP E3 ubiquitin ligases의 기질 인식 서브 유닛)에 의해 유비퀴틴화 되고 26S proteasome 3에 의해 분해된다 (그림 2A). 하지만 Wnt가 존재할 경우 Wnt 수용체 (LRP5/6 및 FZD)의 활성화를 통해 β-catenin은 이러한 전사후조절 과정으로부터 빠져 나와 핵으로 이동한 후 TCF/LEF 전사인자 패밀리 및 다양한 co-activator (예: Pygo, Bcl-2, CBP, P300)와 복합체를 형성하여 Wnt 신호를 활성화 시키게 된다 (그림 2B, [7]).

2) AXIN 스캐폴드 단백질에 의한 tankyrase 억제 기전

스캐폴드 단백질 AXIN이 β-catanin 억제 복합체의 안정성 및 기능에 대한 속도 제한 인자로 간주된다 [8]. AXIN은 DIX 도메인-매개 머리-꼬리 중합화를 통해 세포내 분포 (세포질 단백질과 punctate)가 빠르게 변화하여 분해 복합체와의 높은 결합력을 나타내어 β-catenin의 분해를 촉진시킨다 [9, 10]. 척추 동물에 있어서 AXIN1과 AXIN2는 45%의 동일한 아미노산 서열을 함유하고 있으며 [11, 12], 마우스에서 기능적으로 동일하다고 알려졌음에도 불구하고 [13] 전사 조절 기작은 매우 상이한 것으로 나타나고 있다. 즉 AXIN2는 AXIN1과 달리 평소에 낮은 수준의 발현을 유지하고 있지만 Wnt 신호전달의 직접적인 표적 단백질로 작용하여 β-catanin의 발현을 억제하는 음성 되먹임 조절자로 작용한다 (그림 2C, [7]).

그림2.WNT 비활성화(A), 활성화(B) 및 tankyrase 억제제 처리(C)에 따른 신호전달 과정의 변화. (A) WNT가 불활성화 된 경우 β‐catenin은 CK1 및 GSK3β에 의해 인산화되어 분해된다. (B) WNT 신호가 활성화 된 경우에는 WNT에 의해 frizzled (FZD)와 LRP5/6 수용체가 활성화 되고 dishevelled (DVL)의 중합체가 형성되며 DVL 중합체가 AXIN, GSK3 및 CK1에 결합하여 GSK3를 억제시킴으로서 β‐catenin이 핵으로 이동하게 되어 WNT 표적 단백질의 전사 활성이 일어나게 된다. (C) Tankyrase 억제제를 처리하면 분해 복합체 안정성의 조절 인자인 AXIN 발현이 증가하여 β-catenin의 분해가 촉진되며 Wnt 신호전달이 억제된다. P, phosphate group; Ub, ubiquitin; β‐TrCP, E3 ubiquitin ligase; 26S, proteasome.

β-catenin 억제 복합체 (degradasome)의 안정화와 관련하여, AXIN은 DVL이 LRP6 및 FZD, AXIN, GSK3, CK1 등과 클러스터로 형성된 Wnt signalosome의 핵심인자이다. 이러한 동적인 단백질 어셈블리는 Wnt 신호가 자극 받을 때 형성되며, LRP5/6 수용체의 인산화를 통해 GSK3β의 활성을 억제하는 경로를 촉진시킨다 [14]. 놀랍게도 Wnt 활성화에 따른 signalosome으로의 AXIN 결합은 AXIN1에 의하지만, degradasome에서의 신호조절 역할은 AXIN2가 담당하는 것으로 보고되었다 [15]. 이러한 결과는 tankylase 억제제 매개 β-catenin 분해 과정이 AXIN2에 의해 주도된다는 것을 나타낸다. 즉, AXIN1은 signalosome 형성에 중요한 역할을 하고있는 반면에, AXIN2가 Wnt 신호전달을 억제하는 주요 인자로 작용한다고 볼 수 있다.

3) β-catenin과 면역 체계와의 상관 관계

β-catenin이 핵 내로 전좌 될 경우 TCF/LEF와 복합체를 이뤄 다양한 사이토카인 (cytokine)을 유도하거나 저해하게 된다. 대표적으로 인터루킨 (Interleukin)-1β, 6, 10, 12, 23, 27 등이 β-catenin과 관련이 있는 사이토카인이다. β-catenin이 핵 내에서 축적이 된다면 인터루킨-10과 27 등을 유도하고 인터루킨-1β, 12, 23 등을 저해함으로써 결과적으로 CD8+ 세포독성 T 세포에 영향을 주게 된다. 이 뿐만 아니라 β-catenin은 핵 내에서 ATF-3를 활성화시켜 CCL4의 발현을 억제하여 CD8+ T 세포의 발현을 억제하게 된다. 반대로 β-catenin의 축적을 억제하게 된다면 결과적으로 CCL4를 발현시켜, CD103+ 수지상세포 (Dendritic cell, DC)를 암 종 내에서 활성화 시키게 된다. CD103+ 수지상세포는 특이적으로 CD8+ T 세포를 활성화 시키게 되고, 암 종 내로 T 세포의 침투를 가능하게 한다. (그림 3, [16])

그림 3. β-catenin의 활성에 따른 T 세포의 침투 및 활성

이뿐만 아니라 β-catenin과 관련되어 있는 면역 체계 인자로 c-Myc이 있다. c-Myc은 세포분열 또는 세포 성장에 관여하는 단백질로, 70%의 암세포에서 과발현 되는 악성 종양유전자 (oncogene)이다. β-catenin는 핵 내에서 TCF/LEF랑 복합체를 이뤄 전사될 때 c-Myc를 발현시키게 된다. 면역학적으로 접근할 때 c-Myc은 굉장히 중요한 인자이다. c-Myc는 암세포 표면의 PD-L1, CD45의 발현을 증가시켜, 수지상세포에 영향을 주게 되고, 결과적으로 T 세포에 의한 면역 효과를 감소시키는 역할을 하게 된다. 이렇게 β-catenin의 활성 조절에 따른 면역 체계와의 연관성을 바탕으로 더 많은 연구가 필요한 상황이다. [17]

3. Tankyrase가 Hippo 신호전달 경로에 미치는 영향

Hippo 신호 전달 체계는 처음에는 기관의 크기나 조직의 성장에 관여하는 pathway로 밝혀졌지만, 더 많은 연구가 이루어지면서 최근에는 암세포 성장에서도 Hippo pathway가 기여한다는 것이 밝혀지면서 암 치료제로써의 새로운 가능성도 열렸다. Hippo pathway에서 가장 중요한 인자는 YAP 단백질로, AMOT에 의해 영향을 받게 된다. 최근 연구에서 tankyrase를 저해하는 것은 RNF146 axis-mediated 분해를 억제함으로써 AMOT의 활성을 안정화 시켜 YAP의 활성을 억제한다고 발표되었다. 안정화된 AMOT는 크게 두 가지의 기전으로 YAP의 활성을 억제하게 된다. AMOT는 LST1/2의 특정 사이트를 인산화시켜 활성화가 되게 하여 YAP/TAZ 복합체의 핵 내로의 전좌를 막게 된다. LST1/2가 인산화됨에 따라 YAP/TAZ가 인산화가 되게 되고, 14-3-3 단백질 분해 효소에 의해 분해 되게 된다. AMOT는 직접적으로 YAP과 결합하여 YAP의 핵 내로의 전좌를 막게 된다. 안정화된 AMOT는 TAZ와 면역침강반응을 이루게 되고 YAP의 WW 도메인과도 상호작용을 통해 억제하게 된다. 이렇게 생긴 이 복합체는 핵 내로 들어갈 수 없게 되어 결국 AMOT의 안정화는 핵 안에서 YAP의 축적을 저해함으로써 암세포의 사멸을 유도한다. (그림 4, [18])

그림 4. Hippo 신호 전달 체계

Hippo 신호 전달 체계는 상위 신호전달체계 (Wnt 신호전달체계, GPCR 신호 전달체계, 스트레스 등)의 신호가 활성화 되면, Mst1/2 kinase가 인산화 되고, 인산화 된 SAV1의 도움을 받아 Lats1/2를 활성화 시킨다.

이러한 상황에서 AMOT를 안정화시키는 tankyrase 저해제는 RAF를 타겟으로 하는 약물과 MAPK를 타겟으로 하는 약물과 함께 YAP을 저해하는 방법으로써 전망되고 있으며, 최근에는 tankyrase 저해제가 폐암에서 EGFR의 성장 억제를 강화하면서 효과를 보이고 있어 다른 타겟 약물들보다도 더 나은 타겟이 될 것이라는 전망이 예상되고 있다. 그러나 Hippo pathway 자체가 비교적 최근에 밝혀진 pathway이고, 아직 개발 초기 단계라 상용화 된 약물은 없다. 현재 개발 중인 약물은 Vivace Therapeutics Inc 사에서 small molecule로 개발 중인 YAP inhibitor가 유일하며, 임상 개발 단계까지 진행되지 않았다. [19]

4. Tankyrase 억제제

Tankyrase 억제제는 크게 두 가지 유형으로 분류된다. 한가지는 다양한 PARPs에서 공통적으로 존재하는 tankyrase 단백질의 니코틴아마이드 서브 사이트를 표적으로 하고, 다른 타입은 tankyrase에 보다 강력하고 특이적인 아데노신 서브 사이트를 표적으로 한다 [15]. Tankyrase 억제제 XAV939는 tankyrase-1, tankyrase-2, PARP1 및 PARP2를 유사하게 억제하는 첫 번째 유형으로 분류되었고 IC50 값은 각각 95, 5, 74 및 27nM이었다. 이에 반해 새롭게 개발된 약물 (예: IWR-1, G007-LK 및 NVP-TNKS656)은 두 번째 유형으로 분류되었는데, 아데노신 서브 사이트가 tankyrase-1/2에 보다 특이적인 억제제로 첫 번째 유형에 비해 더 바람직한 치료제로 보여진다. 대표적인 tankyrase 억제제의 구조를 그림 5에 나타내었다 [20].

그림 5. Tankyrase 억제제 XAV939, IWR-1 및 G007-LK의 화학 구조

5. Tankyrase 억제제의 항암 전임상 연구

Tankyrase는 암 치료를 위한 새롭고 유망한 표적으로서 관심을 모으고 있다. 실제로 다양한 tankyrase 억제제가 합성되어 결장암, 유방암, 폐암, 전립선 암, 난소암, 간암, 골육종 등에 적용되었으며 항암 기전은 다양한 것으로 알려졌다 [21, 22]. 특히 tankyrase 억제제는 직장암과 같은 Wnt 신호전달과 관련된 암에서 높은 치료효과를 나타낸다고 보고되었다 [23, 24]. Wnt-의존성 암에서, APC 또는 AXIN의 불활성화 또는 β-catenin의 활성화와 같은 돌연변이 기작에 의해 Wnt 신호가 활성화 되고 이로 인해 β-catenin/TCF-조절 유전자의 전사활성화가 증가하여 암세포의 증식을 유도하게 된다 [25]. 그러므로 Wnt 의존성 암에서 tankyrase 억제제는 암세포의 증식을 억제할 수 있다. 마우스 종양 모델에서 tankyrase 억제제의 효과와 관련된 연구 결과를 표 1. 에 나타내었다.

표 1. 마우스 암 동물모델에서 tankyrase 억제제의 항암 효과

6. Tankyrase 억제제의 개발 현황

최근에 tankyrase 억제제로 많은 약물이 연구 개발되고 있으며, 현재까지 개발중인 약물은 총 17개로, 여러 회사가 개발에 참여하고 있다. 약물로는 JW74, XAV939, AZ1366, IWR-1, G007-LK, JW55, NVP-TNKS656, WIKI4, Tetrazoloquinoxaline 41 등과 같은 약물들이 보고되었다 (표 2). 이 중 가장 앞서나가고 있는 약물은 현재 임상 단계에서 개발중인 PARP 1/2와 tankyrase 이중 억제제로 임상 진행 중인 Eisai 사의 E-7449이다. E-7449는 유방암, 폐암, 난소암 등 여러 암종에 대해 임상을 진행했으며, 현재 유방암과 난소암에서 임상 2상을 진행중이다. Tankyrase만 선택적으로 저해하는 대표적 약물인 XAV-939, JW-55, G007-LK는 대장암 세포주에서 tankyrase를 저해하여 AXIN을 안정화하고 β-catenin의 분해를 촉진한다. 특히, APC 돌연변이 대장암 세포에서 tankyrase 억제제의 효과가 확인되어 치료제로서의 효능이 입증되었다. NVP-TNKS656 같은 경우에는 폐암에서 효과적인 것으로 보고되었다. 또한 tankyrase 억제제는 다른 억제제와의 병용투어에서 효능을 보여줬고, 이런 결과를 바탕으로 tankyrase 억제제가 새로운 항암 치료 가능성 및 암 치료의 잠재적 표적으로 가능성이 제시되었다. Tankyrase 억제제의 개발 관련하여 61건의 특허가 등록이 되었으며, 그 중 가장 많은 비율을 차지하고 있는 암 종류는 전립선 암 (21건)이며, 대장암 (20건), 유방암 (8건) 순으로 비율을 차지하고 있다. 그러나 현재 임상 개발 중인 약물은 Eisai 사의 E-7449가 유일하며, 아직까지 tankyrase 억제제는 항암제의 표적으로 개발 상용화가 되기 보다 암세포의 생물학적 측면에서 연구되고 있는 실정이다. [19]

표 2. Tankyrase 억제제와 표적 암종

7. Tankyrase 억제제의 미래 전망

Tankyrase 억제제는 단독 또는 다른 항암제와 병합하여 사용하는 Wnt 의존성 종양의 유망한 치료제라고 볼 수 있다. 그럼에도 불구하고 특정 암 유형에서 나타나는 독성과 비반응성에 대한 추가 연구는 필요한 실정이다. Tankyrase 억제제는 다양한 β-catenin 억제 복합체 성분으로 작용하여 기능성 degradasome을 유도하는 가치 있는 연구로 발전하고 있다. Tankyrase 억제제에 의해 유도되는 내재성 degragasome은 구조와 기능적으로 아직 밝혀지지 않은 여러 기전을 밝히는데 매우 유익할 것으로 보인다. 앞으로 APC, AXIN 단백질에 대한 폭 넓은 연구가 지속되어야 하고, 인산화 된 β-catenin의 분해과정을 더 밝혀야 할 것으로 생각되며, 이를 토대로 Wnt 신호 전달 경로를 표적으로 하는 신규 약물이 개발될 것으로 기대된다.

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