기술&시장동향

전문가기고 [이홍섭] PARP Inhibitor 기술 및 시장 동향

2018-04-171,793

PARP Inhibitor 기술 및 시장동향

(이홍섭, 연구위원, 일동제약(주))

1. 머리말

사람의 모든 세포는 DNA를 유전 정보로 가지고 있으며 이러한 DNA의 정보는 RNA로 전사된 후 단백질로 번역되고, 이 단백질이 생명체에 필요한 여러 생리작용을 일으킨다. 그런데 이렇게 소중한 우리의 DNA는 끊임없이 손상을 입고 있다. 즉 DNA는 방사선이나 자외선 등의 환경적 요인에 의해 손상을 입을 뿐만 아니라, 신진대사의 산물인 활성 산소나 DNA 복제 실패 등의 내부적 요인에 의해서도 지속적으로 손상을 받는다. 이러한 환경적인 요인과 정상적인 대사활동으로 인한 요인에 맞물려 인간의 DNA는 복제 시 필연적으로 에러가 발생되며, 정상세포 기준으로 하루에 약 1,000~1,000,000 번의 DNA breaking이 보고되고 있다. 특히 암세포의 경우 이러한 DNA breaking은 정상세포에 비해 수 십에서 수 백배 높다. PARP 단백질은 DNA 복제 시 필연적으로 발생되는 에러를 복구하기 위해 필요한 단백질로서 핵에서 손상된 DNA를 인지하여 활성화 된 후 DNA repair 관련 단백질들을 post-translation 과정을 통해 활성화시키는 효소이다. 지금까지 약 17개의 PARP family가 알려졌지만, 오직 PARP-1과 PARP-2 단백질 만이 poly(ADP-ribosyl)ation이 가능한 DNA-repairing enzyme으로서 밝혀져 있으며 세포의 생존에 반드시 필요한 단백질로 알려져 있다.

다수의 비 임상 시험으로부터 PARP-1 단백질 저해 시 정상세포와는 달리 암 세포에서 선택적으로 강한 세포독성이 유발되는 데, 이는 후속의 DDR(DNA damage response)이라는 수선 시스템이 우리 몸에 존재하기 때문이다. 가장 대표적 DDR으로는 BRCA1/2가 관여하는 HR(Homologous recombination)과 DNA-PK가 관여하는 NHEJ(Non-homologous end joining)이 있다. DNA 손상 시스템에는 많은 단백질들이 관여하고 있어 만약 이들에 있어서 돌연변이가 발생할 경우 손상 치료 시스템에 문제가 발생해 암이 발생될 확률이 수 배에서 수백 배까지 올라간다. 그 때문에 일반적으로 세포들은 DNA breaking을 repair 하기 위해 두 개 이상의 복잡한 메커니즘을 지니고 있으나 이 메커니즘 또한 전체 게놈의 안정성에 영향을 주게 된다. 일반적으로 상동재조합(HR) 기능이 상실되면 유전체가 불안정하게 되고, 이는 다양한 유전적 변화를 유발시킴으로써 결국 종양이 발생된다. 그런데 이러한 DNA 복구가 올바르게 진행되지 못해 발생된 암 세포의 경우에는 cisplatin과 같은 DNA에 손상을 주는 항암제에 더욱 민감할 수 있다는 것이 1990년대 말부터 제안되었다. 항암작용을 목적으로 한 PARP 단백질 저해는 바로 이러한 DDR repair system이 기능을 제대로 하지 못해 발생한 암을 대상으로 암 특이적인 사멸을 유도하는 기전으로, “Synthetic lethality” 이론을 중심으로 연구개발 되었다.

한편, 현대의학은 단순하게 수명을 연장하는 것이 아니라 건강하게 오래 사는, 즉 건강수명의 연장을 실현하는 것을 목적으로 한다. 따라서 미래의학은 치료의학 중심이 아니라 예방의학(Preventive Medicine), 예측의학(Predictive Medicine), 맞춤의학(Personalized Medicine)을 구현하는 것으로 패러다임이 변화하고 있다. 나아가 이를 구체적으로 실현하기 위하여 조기발견, 조기 치료를 위한 수단으로서 바이오 마커에 대한 연구가 매우 활발하게 이루어지고 있다. 지난 2014년 최초로 FDA/EMA에 동시 승인된 PARP 저해제인 Olaparib(LYNPARZATM)은 개발 당시 약물의 효과적인 사용을 목적으로 시판 전 승인절차(Premarket approval pathway)를 통해 동반진단제(BRAC Analysis CDxTM)를 동시에 개발하였으며, 두 번째로 FDA에 승인된 약물인 Rucaparib(RUBRACATM) 역시 동반진단제(FoundationFocus CDx BRCATM)를 이용하여 현재도 BRCA 변이 환자 대상으로 처방이 이루어지고 있다. 다만, 지난 해 FDA에서 승인 받은 Niraparib(ZEJULATM)은 epithelial ovarian, fallopian tube 및 primary peritoneal cancer에서 platinum 감수성 환자를 대상으로 별도의 동반진단제 없이 승인을 받았다. 그러나 여전히 많은 oncology 전문가들은 PARP 저해제를 바이오마커 독립적으로 환자에게 처방하는 것에 대한 임상학적 유효성 및 경제성 평가에 의문을 가지고 있으며, 나아가 PARP 저해제에 대하여 기존의 DDR induced cytotoxic agents와는 달리 특정 바이오마커에 따른 높은 안전역과 우수한 clinical benefit을 추구하는 personalized medicine로서의 역할을 기대하고 있다.
이에 본 기고문에서는 항암타깃으로서의 PARP를 작용기전에 따른 의약품으로서의 가치를 재고하고, 현행 PARP 저해제들의 개발 정보와 함께 관련 바이오마커를 소개하고자 한다. 아울러 시판되고 있는 약물뿐만 아니라 동일기전의 후속약물들이 앞으로 나아가야 할 개발 방향(future fields)을 모색해 보고자 한다.

2. 항암 타깃으로서의 PARP 단백질

– Poly ADP ribose polymerase (PARP) enzyme 특징

PARP-1/2 단백질은 핵에서 손상된 DNA를 인지하여 활성화 된 후 여러 단백질들을 poly(ADP-ribosyl)ation이라는 post-translation 과정을 통해 변형시키는 효소이다. 지금까지 알려진 poly(ADPribosyl)ation의 기질들 중 가장 주요한 것은 바로 PARP-1 자신이며 그 외 histones, DNA topoisomerases, DNA ligases, p53와 NF-κB 등의 전사 관련 인자 등 많은 핵 내 단백질들이 poly(ADP-ribosyl)ation을 겪는다. 현재까지 17종의 PARP family 단백질들 중 PARP-1이 대부분의 poly(ADPribosyl)ation을 매개하는 것으로 보여진다. 구조상 PARP-1은 크게 세 가지 도메인으로 이루어져 있는데 N-terminal 쪽의 DNA binding domain은 두 Zn finger motif를 가지고 있어서 이를 통해 DNA 가닥의 손상을 인지한다. C-terminal 쪽에는 효소의 활성을 나타내는 PARP 도메인을 가지고 있는데 특히 효소활성 부위 안에 있는 PARP signature 서열은 모든 PARP family 단백질들 간에 잘 보존되어 있다. 가운데 위치한 automodification domain이 poly(ADP-ribosyl)ation을 위해 필요한 아미노산 서열을 가지고 있다.(그림 1)

그림 1. PARP-1 단백질 구조

PAR 폴리머의 합성과 분해 과정은 앞에서 언급한 PARP와 PARG (poly ADP ribose glycohydrolase)라는 효소들에 의해 조절 된다(그림 2). 먼저 활성화된 PARP-1은 NAD로 부터 ADP-ribose잔기를 떼어내어 기질 단백질에 붙이는데 사슬을 연장하기 위해 ADP-ribose 분자들 간의 1”→2’glycosidic bond를, 사슬의 가지치기를 위해 1”→2”glycosidic bond를 각각 촉매한다. 그 결과 ADP-ribose가 약 200 단위까지 연결된 긴 사슬의 poly(ADPribose) 중합체를 만들게 된다. PARG는 지금까지 알려진 유일한 PAR 분해효소로서 매우 높은 exo- 그리고 endo-glycosidase 활성으로 PAR 폴리머를 ADP-ribose 단위로 가수분해한다. 마지막으로 기질 단백질에 붙어있는 최후의 ADP-ribose 단위는 ADP-ribosyl protein lyase라는 효소에 의해 잘리는 것으로 알려져 있다.(그림 2)

그림 2. PARP-1의 손상된 DNA repair 메커니즘

– DNA repair pathway

포유동물의 DNA repair pathway는 7개로 구분되지만, 주된 메커니즘은 크게 single-strand break(SSB) repair와 double-strand break(DSB) repair로 나눠지며 SSB repair는 다시 BER(base excision repair), MMR(mismatch repair), NER(Nucleotide excision repair)로 분류되고, DSB repair는 HR(homologous recombination), NHEJ(Non-homologous end joining)로 나누어 진다. 그 밖에 DNA lesions이 있을 경우 충돌이 일어나지 않도록 replication forks를 형성하는 TLS(Translesion DNA synthesis)와 Protein complexes의 post-translational modification을 통해 DNA repair의 단계를 조정하고 chromatin-associated DNA repair를 포함하여 DNA repair network에서 상호 작용을 형성하는데 관여하는 DDR(Network of DNA damage responses)이 보고되어 있다(표 1).

표 1. DNA repair pathway에 따른 관련 단백질

이 중에서 DNA 단일가닥 절단(SSB)에 관여하는 BER는 DNA의 oxidative damage에서 가장 active한 constitutive DNA repair pathway로 밝혀져 있으며 PARP-1이 바로 BER 작용의 key protein으로 알려져 있다. 한편 DNA 이중가닥 절단(DSB) 시 HR(상동염색체교체결합)은 DSB repair의 핵심 과정으로 복구 시 error가 낮은 것이 특징이며 MRN complex(MRE11, RAD50, NBS1)와 BRCA1/2 등이 연관되어 있다. 이는 절단된 부분과 같은 2가닥의 염기서열 가진 딸 염색체를 만들어 붙이는 공정으로 cell cycle 중 S기~G2기 동안 작동이 가능하다. 반면에 NHEJ는 homologous template가 필요 없는 대신 DNA-PKcs, Ku70/80 등이 연관되는 DNA repair 과정으로 cell-cycle에 영향을 받지 않고 빠르게 일어나는 것이 특징적이나 HR 과정 보다 error를 유발할 가능성이 높은 과정이다. 마지막으로 Translesion synthesis(TLS)는 DNA repair의 주된 과정은 아니나 DNA 손상부위를 bypass하고 원래 염기코드를 인식하는 과정으로 잘 알려져 있다.

– Synthetic lethality

정상세포의 DNA에 SSB가 발생되면 이를 PARP-1이 작용하는 BER pathway가 일차적으로 수복한다. 그러나 ROS, X-rays, UV light 등으로 DNA damage가 일정 수준을 넘어서면 해당 세포 DNA는 DSB가 일어나고 이후 HR 또는 NHEJ pathway가 이중가닥 절단을 복구한다. 이와 같이 정상세포에서의 DNA 절단은 두 개 이상의 repair pathway에 의해 이중으로 복구되고 있다. 그러나 선천적 또는 후천적 요인으로 인해 HR 유전자 결핍/변이 또는 BRCAness 표현형 세포에서의 DSB repair pathway는 정상적으로 작동하기 어려우며, 따라서 이러한 세포에 SSB repair pathway 마저 억제하면 결국 DNA 절단으로 인해 cell death가 유발된다. 이러한 메카니즘이 synthetic lethality이며(그림 3), 주로 유전자 결핍/변이로부터 발생된 암 세포를 타겟으로 연구가 활발히 진행되었다.

그림 3. 암 세포 합성치사(Synthetic lethality) 메커니즘

– PARP 저해제 타깃 암 질환

최근 유전에 기인한 유방암과 난소암에서 BRCA 유전자 돌연변이가 높은 비율로 발견됨에 따라 PARP 단백질 저해제에 대한 관심이 높아지고 있다. BRCA 유전자 돌연변이를 가진 여성의 경우 유방암 또는 난소암 발병확률이 각각 최대 80%, 60%까지 증가된다고 보고하였다.

그림 4. BRCA 유전자변이 유무에 따른 유방암/난소암 발병 위험도(%)

Germline BRCA 유전자 변이는 전체 유방암 환자의 약 15%, 난소암 환자의 약 14~17% 내외이지만, 자자손손 유전됨으로써 그 비중이 날로 증가하고 있다. 나아가 해당 유전자변이는 유방암, 난소암 그리고 전립선암 발병과 밀접하게 연관되어 있음이 다수의 문헌으로부터 밝혀졌다.
PARP 저해제의 타겟 질환 중 유방암과 전립선암은 세계적으로 연간 1,100,000만 명 이상 발생하며 연간 300,000명 이상 사망에 이른다. 반면에 난소암의 경우 유방암에 비해 발생율은 1/5 수준이지만 사망률은 1/2로 상당히 높다(표 2). 또한 국내 암 통계에 의하면, 2014년 2,413명의 난소암 환자가 발생하였고, 이중 약 40%인 940명이 사망한 것으로 보고되었다.

표 2. 전 세계(미국, 유럽)의 유방암, 전립선암, 난소암 발생률/사망률 (GLOBOCAN, 2012)

표 3. 국내 유방암, 전립선암, 난소암의 유병율 및 발생률 (국가암정보센터, 2014)

이렇게 난소암 사망률이 높은 이유는 난소암 환자의 2/3 이상이 3기 이상의 진행된 상태에서 발견되기 때문이다. 난소암으로 발전하기까지 대부분의 환자들은 증상이 거의 없거나, 있더라도 소화불량, 복부팽만감 등 비특이적인 증상을 보여 조기 진단이 어려울 뿐만 아니라 아직까지 난소암 조기진단을 위한 적절한 선별검사가 부재한 실정이다. 최근까지도 진행성 난소암 환자에 대한 치료는 환자의 조직학적 또는 생물학적 다양성 때문에 제대로 적용하기가 힘들었던 것이 사실이며, 일반적으로 수술과 platinum-taxane을 이용한 화학요법이 표준치료법이지만, platinum 제제에 대한 반응성이 있는 환자들의 약 85%가 결국 1년 이내에 재발되어 치료의 한계가 있는 상황이다.

3. PARP 저해제 개발동향

1960년대 PARP superfamily가 밝혀지고 1998년 NCI의 Melillo 박사팀에서 처음으로 PARP의 synthetic lethality 이론을 발표한 이후 신약 target으로 연구되어 온 PARP-1은 1990년 초반에 여러 biotech의 관심을 받기 시작해 다양한 연구가 진행되었다. 초기 연구에는 3-aminobenzamide와 nicotinamide의 close analogue의 구조로 개발이 진행되었고 이 화합물들은 DNA methylating agent의 cytotoxicity를 향상시킨다고 보고되어 chemopotentiators로서의 역할을 시사하였다. 그러나 이러한 NAD 유사 구조 화합물들은 임상시험에서 모두 실패하였고, 비로소 2014년 12월 최초의 PARP 저해제인 Olaparib (LynparzaTM; AstraZeneca, UK)이 3회 이상의 화학요법을 받은 적 있고 germline BRCA 변이가 있는 진행성 난소암 환자를 대상으로 미국과 유럽에서 동시에 승인되면서 다시금 표적 항암제 분야에서 활발한 연구가 진행되었다. 나아가 Olaparib은 적응증 확대를 위하여 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)에서의 임상 3상을 진행하고 있으며 바이오마커가 확인된 전립선암 환자를 대상으로 한 임상 2상(TOPARP)에서 항암 효과를 확인한 바 있다.
두 번째 PARP 저해제인 Rucaparib (RubracaTM; Clovis Oncology, USA)은 2회 이상의 화학요법을 받은 적 있고 BRCA 변이가 있는 진행성 난소암 환자를 대상으로 2016년 12월에 FDA로부터 신속승인을 받았다. 또 하나의 PARP 저해제 Niraparib(ZEJULATM, Tesaro, USA) 역시 백금 기반 항암화학요법으로 치료 받았던 재발성 난소암 환자를 대상으로 한 임상 3상 시험에서 무진행 생존기간 연장에 대한 연구목표를 달성하여 지난 2017년 3월 FDA로부터 백금기반 화학 요법에 완전 혹은 부분적으로 반응하는 재발성 상피난소암, 난관 또는 원발성 복막암환자 대상으로 유지요법제로서 사용허가를 득하였다.
이후 AstraZeneca사의 Olaparib은 2017년 8월 Tesaro사의 Niraparib과 동일한 indication으로 추가로 FDA 승인을 득함으로써 난소암시장 선점을 위한 경쟁이 더욱 치열해졌으며, 동시에 2018년 1월, germline BRCA 유전자변이 및 HER2 음성 전이성 유방암환자에 대한 적응증을 추가로 승인 받음으로써 해당 시장에서의 리더자리를 굳건하게 지키고 있다.
이 외에도 Abbvie사의 Veliparib은 기존의 PARP 저해제들 대비 상대적으로 높은 안전역(TI)을 장점으로 하여 전이성 유방암, 폐암, 두경부암, 교모세포종 등의 고형암 외에도 다발성골수종, 림프종 등의 혈액암 등 여러 암 환자를 대상으로 단독 또는 세포독성계 및 표적항암제 병용 요법으로 임상을 진행하였으나, 최근 개발사의 전략적 검토에 따른 개발 중단을 결정한 것으로 보고되었다. 한편, Talazoparib은 Pfizer사가 Medivation 인수·합병 과정에서 확보한 약물로서, 전이성 유방암 환자에서 단독 요법으로 임상 3상 시험을 진행 중이며 지난 해 유럽 암학회에서 germline BRCA 유전자변이 및 HER2 음성 전이성 유방암환자에서 무진행 생존기간 연장에 대한 중간결과를 발표하였다. 그 밖에도 최근 중국 Beigene 사의 Pamiparib(BGB-290)이 난소암 및 기타 고형암 대상으로 임상 1~2상을 동시 진행하고 있으며, 단독요법 외에도 자체적으로 보유한 immune checkpoint inhibitor(BGB-A317) 와의 병용투여 임상을 순차적으로 진행하고 있다.

표 4. 출시 혹은 개발 중인 PARP 저해제

4. 바이오마커 및 앞으로의 개발 전망

– 바이오마커 개발

지난 10여년 동안에 안전성 측면에서의 의약품 허가 규정은 한층 더 강화되었고, 따라서 의약품 개발 시 개발전략에 부합되는 바이오마커 존재여부는 해당 의약품 승인에 큰 역할을 차지하게 되었다. 이러한 바이오마커는 그 범위가 점점 커짐에 따라 대상질환을 진단할 수 있는 screening 마커로부터 약물 반응군을 구분할 수 있는 stratification 마커, 치료효과를 모니터링 할 수 있는 efficacy 마커, 특정 약물에 대한 부작용 증상을 예측할 수 있는 toxicity 마커 그리고 clinical end point를 대변하는 surrogate 마커 등으로 세분화 된다. 그러나 큰 틀에서 바이오마커 개발은 효율적인 임상시험을 설계하고 그에 따라 약물의 안전성과 효능이 증대되며, 부가적으로 약물의 시장 선점 및 보험재정 절감의 효과를 동시에 추구할 수 있다. 결국 이러한 마커를 하나 이상 보유하고 있는 후보약물은 보다 용이하게 임상시험에 진입할 수 있으며, 나아가 바이오마커의 존재로 인해 경쟁약물과의 개발에서 경쟁우위를 점하고, 차별화의 근간이 될 수 있다.
이미 출시되어 높은 매출을 기록하고 있는 Herceptin(Genentech/Roche), Erbitux(Lilly), Zelboraf (Genentech/Roche), Xalkori(Pfizer), Tarceva(Genentech/Roche), Gilotrif(Boehringer Ingelheim) 등 다수의 표적항암제들이 특정 바이오마커, 즉 동반진단제(IVD-CDx)를 이용하여 대상 환자를 선별하고 있으며, 그에 따른 전세계 동반진단제 시장은 2016년 약 45억불의 매출을 기록하면서 의약품 못지 않은 시장을 구축하였다.
PARP 저해제의 경우, 앞서 언급했듯이 린파자(Olaparib)와 루브라카(Rucaparib)가 제품과 함께 동반진단제를 동시에 허가 받았으며, 따라서 현재까지 PARP 저해제의 확실한 바이오마커 중 하나가 BRCA 유전자변이 임에는 틀림없다. 나아가 현행 PARP 저해제들 모두가 백금화학요법에 민감성을 나타낸 환자들에게서 유의적인 반응성을 나타낸다는 점에서 환자의 platinum sensitivity 역시 바이오마커 지표로써 강하게 뒷받침 되고 있다. 또한 BRCA 외에도 작용기전 상 DDR(DNA damage response)에서의 HR(Homologous recombination)에 관여하는 다양한 유전자들이 PARP 저해제의 타깃 유전자로 밝혀져 있으며, 이는 genetic mutation에만 국한되지 않고 promoter methylation 그리고 아직 밝혀지지 않은 다양한 원인들로 인한 genomic instability를 포함 HRD(Homologous recombination deficiency)의 개념으로까지 확대되면서, PARP 저해제의 바이오마커에 대한 연구가 그 어떤 표적항암제보다 광범위하게 되었다(그림 5). 또한 현행 PARP 저해제가 우수한 효과를 나타내는 고도장액성난소암(HGS-OC)의 경우 BRCA와 함께 EMSY, PTEN, FA, ATM, ATR, RAD51, 53BP-1, MRE11 등 HR에 관여하는 유전자들의 변이가 환자 검체에서 약 50% 이상 확인되었다(그림 6).

그림 5. PARP 저해제에 대한 바이오마커 확장

그림 6. 환자 유래 고도장액성 난소암의 molecular profile 분석

Biomarker-based indication 확장 연구의 좋은 예로서 린파자(Oaparib)의 TOPARP study가 있다. 린파자는 임상 2상에서 현행 표준치료요법에 실패한 말기 전이성호르몬저항성 전립선암(mCRPC)환자 50명을 대상으로 무진행 생존기간 연장에 대한 일차 연구목표를 달성하였다. 특히 놀랄만한 결과는, 린파자를 복용한 환자의 전체 반응률 32.7% 대비 HR (BRCA, ATM, FANCA, CHEK2) 유전자변이 환자로 세분화된 바이오마커 양성 그룹은 87.5%까지 반응률이 증가하는 고무적인 결과를 나타내었다(그림 7). 이에 아스트라제네카사는 biomarker-positive 환자만을 추가적으로 선별하여 대규모 임상 3상을 개시하였고, 머지않아 전립선 암에서의 추가 적응증을 기대할 수 있게 되었다.

그림 7. 전이성 호르몬저항성 전립선암 환자 대상 Olaparib TOPARP(임상 2상) 결과 : PFS

한편, PARP 저해제 개발 범주에서 바이오마커 연구는 지금까지 설명한 환자 선별을 위한 screening marker 외에도 약물 투여 후 치료효과를 모니터링 할 수 있는 surrogate marker에 대해서도 활발하게 진행 중이며, 가장 대표적인 마커가 바로 환자의 조직과 혈액 내의 PAR level 변화를 분석하는 것이다. 최초 NCI가 개발한 “ELISA for PAR levels in blood samples”키트와 Trevigen사의 “PARP in vivo Pharmacodynamic Assay”는 비교적 간단하게 blood 및 tumor에서의 약물의 반응성을 high accuracy, high quality 상태로 얻을 수 있다. 또한 아직까지 상용화는 되지 않았지만, H2AX 역시 surrogate marker로서 적합할 것으로 여겨진다. H2A histone family 중 하나인 H2AX는 DNA 손상/수복 반응에 관여하는 데, 지금까지 알려진 바로는 DNA 이중가닥절단 발생 시 절단된 chromatin 주위에 인산화된 H2AX가 증가한다고 보고되어 있다. Surrogate marker의 대상 시료로 환자 바이옵시 샘플을 검사하는 것이 가장 바람직하지만, 암 환자의 경우 조직을 매번 떼어내기 어렵고 감염의 위험성도 높으며, 암세포의 특성 상 heterogeneity로 인하여 multiple biopsies가 요구된다는 어려움이 있다. 따라서 보다 용이하게 분석할 수 있는 biosample에 관한 연구가 계속 진행 중이며, 그 중에서도 H2AX는 종양 이외에 혈액과 눈썹·머리카락, 구강세포 그리고 피부에서도 확인이 가능함에 따라 개발에 따른 기대효과가 크다(그림 8).

그림 8. 환자 검체 sites 별 타깃 바이오마커.

– 앞으로의 개발 전망

현재까지 승인되어 시장에 출시된 PARP 저해제들은 총 3종이며, 모두 난소암에서 최소 승인을 받았다. 대상환자에 있어서 Olaparib과 Niraparib이 BRCA 유전자변이에 국한되어 투약되는 Rucaparib 보다 훨씬 많은 사람들에게 적용할 수 있다. 다만 Rucaparib 역시 대규모 임상 3상(ARIEL 3)을 통해 앞서 두 약물과 동일하게 추가 indication을 받을 것으로 예측된다. 한편 난소암에서 세 약물 모두 clinical response를 나타내기 위해 환자의 platinum 감수성은 중요한 환자 선정기준이 되고 있다. 그러나 반대의 의미로 보면, 해당 암에서 앞으로의 unmet medical needs는 platinum-resistant disease에서 사용할 수 있는 약물 개발이라 여겨진다. 약효 면에서 기존 승인된 3 종은 모두 무진행 생존기간 연장(progression-free survival)을 통해 clinical benefit을 보여주었지만, 환자의 전체 생존기간 연장(overall survival)의 최종 목표는 모두 달성하지 못하였다. 따라서 PARP 저해제의 future plan은 기존 승인된 난소암, 유방암 외에 다른 malignancies 대상으로 추가 indication을 획득하고, 나아가 진정한 clinical end point로서 환자의 overall survival을 연장하는 것이 무엇보다도 중요하다. 이에 해당 분야에서 연구들은 PARP 저해제 단독 또는 시너지를 나타내는 약물들과의 병용투여를 통해 다각도로 이루어질 것으로 예상되며, 이는 향후 시장 선점에서 중요한 전략적 방향이 될 것이다(그림 9).

그림 9. PARP 저해제의 적응증 확장

지난 5년 내에 국내·외 항암제 개발 연구에서 면역치료제는 가장 핵심 키워드임에는 틀림없다. PARP 저해제는 면역치료제 병용요법제 (Combining DNA damaging therapeutics with immunotherapy)로서 좋은 파트너 약물이 될 수 있다고 여겨진다. 암 세포 미세환경은 매우 복잡하고, 면역감시를 피하기 위해 사용되는 중첩된 메카니즘의 네트워크를 구성하고 있으며, 다수의 임상시험으로부터 DNA damaging agents와 immune-oncology drugs과의 병용투여 시 시너지 효과를 기대할 수 있는 scientific rationale을 확인하였다. Immuno-oncology 관점에서 DNA damaging agents는 neoantigen을 증가시키고, 나아가 immunogenic cell의 danger signals 활성화를 통해 암세포 주위에 damage associated molecular patterns(DAMPs)을 발산함으로써 환자의 면역활성을 직접적으로 높이는데 기여한다. 그에 따라 STING activation을 통해 type I interferon 과 다양한 pro-inflammatory cytokines 생성이 증가되어 innate, adaptive immunity가 활성화 될 수 있게 된다. 뿐만 아니라 DNA damaging agents는 immune-negative 조절자인 Treg와 MDSCs를 억제하는 데에도 관여되고 있다(그림 10).

그림 10. 암 세포 미세환경에서 DNA damaging agents의 항암 메커니즘.

이에 따라 다양한 기전의 여러 DNA damaging agents가 면역항암제와 병용투여 임상을 시도하였지만, 알킬화제 등 기존 세포독성계 항암제들은 risk-benefit ratio 측면에서 대부분 개발이 중단 되었고, 현재까지 남아서 진행되는 임상시험들은 PARP 저해제가 90% 이상을 차지하고 있다(표 5). 이에 임상에 남아있는 PARP inhibitors와 immune checkpoint inhibitors를 전략적으로 조합하면 이러한 immune-evasive strategies의 많은 부분을 극복할 수 있을 것으로 여겨진다.

표 5. Ongoing combination trials with DDR and IO(www.clinicaltrials.gov).

이러한 전략적 접근에 대한 한 가지 방법으로서 tumor immune phenotype에 따른 병용약물 투여 시점을 조절하는 접근이 최근에 제안되었다. 즉, ‘Inflamed tumor’의 경우에는 최소한의 immune stimulation을 필요로 할 수 있으며, 따라서 immune checkpoint inhibitors에 대한 저항성이 있을 때 병용투여 전략을 필요로 한다. 반면에 ‘immune desert tumor’의 경우에는 효과적인 치료를 위해 최대한의 immune stimulation을 필요로 하며, 따라서 초기부터 PARP inhibitors와 combination 전략이 보다 유리할 것이다(그림 11).

그림 11. DNA damaging therapeutics와 immunotherapy 병용투여 전략.

6. 맺음말

제약산업에서 기업은 학교나 정부출연 연구기관과는 달리 흔히 3P 전략이라 일컫는, 다시 말해 Product, Patent, Profit을 추구한다. 이 중에서 제품(product)은 최근 정부의 약가 규제 정책과 원천기술(original) 의약품의 보호 규정에 따라 신약을 개발하는 것이 무엇보다 중요하며 나아가 기업의 이윤(profit)과 재도약(Jump-up momentum)의 기반이 된다. 신약 개발 과정에서 가장 오랜 시간과 비용이 소요되는 단계가 바로 환자를 대상으로 하는 임상 평가 기간이며, 본 단계의 허들(hurdle)을 넘어서야 비로소 신약허가를 득할 수 있다. 항암타깃으로서 PARP 단백질은 작용기전 상 BRCA 유전자변이로 야기된 암을 대상으로 최초 개발되었지만, 현재는 DDR의 상동재조합(HR)에 관여하는 다양한 유전자들의 mutation뿐만 아니라 그 범위가 epigenetics까지 확대되어 광범위하게 개발이 진행되고 있다. 다만 환자 스크리닝에 있어서 개발 초기 발견했던 바이오마커인 BRCA mutation과 cisplatin sensitivity 외에 현재까지 추가로 개발된 바이오마커는 부재하다. 임상 바이오마커 확보는 기업이 제품의 개발전략을 세우고 임상 진입에 대한 확신을 얻는데 크게 이바지하며, 임상 진입 후에 환자 모집에서부터 임상 모니터링, 나아가 임상시험의 종료를 결정하는 모든 단계에서 유용하게 활용될 수 있다. 그러나 시장에 기 출시된, 또는 후속 개발 중인 PARP 저해제들이 다양한 고형암 및 혈액암 환자 대상으로 임상시험을 확대하면서도 전체 임상시험의 약 1/4 만이 clinically biomarker를 기반으로 환자를 선별하여 진행하고 있을 뿐 여전히 많은 시험들이 적절한 바이오마커 연구와 연계되지 않은 체 small safety-orientated phase I trials 이후 후기 임상에 진입하고 있어 전략적 측면에서의 효능과 연계된 후속 연구의 어려움이 대두되고 있다.
결국 앞으로의 개발은 정교하게 잘 짜여진 후속 평가/진단법을 고안하고 전임상에서의 개념 증명(proof of concept)을 통해 가설들을 입증하며, 최적의 조합으로 설계된 임상시험을 통해 궁극적으로 환자의 생존율을 연장시키는 것이 무엇보다 중요할 것이다. 나아가 경쟁사 간의 개발시간 단축을 위한 무리한 등록경쟁(registration race)은 이러한 전략의 진정한 잠재력을 실현하기 위해 신중히 고려되는 접근방법을 저해하는 가장 큰 위해 요소라 생각된다.
마지막으로, 항 PD-1 면역항암제 펨브롤리주맙(pembrolizumab, KeytrudaTM)의 의약품 라벨을 우리는 주목해 볼 필요가 있다. 지난 해 5월 FDA는 “종양이 처음 발생한 인체부위와 무관하게 특이적 변이(specific mutation)를 가진 종양을 겨냥하는 항암제를 인류 최초로 승인했다 (FDA Clears First Cancer Drug Based on Genetics of Disease, Not Tumor Location)”고 발표했다. 이제 키트루다는 손상된 DNA를 복구하는 능력에 특정한 결함이 있는 종양(microsatellite instability-high)이라면 모든 고형암에 사용할 수 있게 되었다. 사실 FDA는 최근까지도 ‘종양의 위치에 기반한 약물을 개별적으로 승인한다’는 입장을 고수해 왔기 때문에 키트루다의 승인은 항암제 개발의 새로운 패러다임을 개시하는 의미로 받아들일 수 있다. 이에 벌써 많은 제약사들이 지표기반승인(marker-based approval)을 목표로 ‘다양한 부위의 종양에 대한 약효 자료’를 수집하기 위해 세분화된 임상시험 설계를 단행했으며, 분자 프로파일링(molecular profiling)의 부상에 따라 미래의 항암치료 패턴이 바뀔 것으로 기대된다.
그 동안 우리는 ‘의약품을 특정 바이오마커와 연계하면, 환자 수가 크게 제한된다’고 생각했다. 이제 항암제 시장은 발생 암 부위를 넘어서 특정 바이오마커로까지 확대 되었다. 동시에 해당 환자들에게서 생명 연장뿐만 아니라 삶의 질(Quality of life) 개선을 추구할 수만 있다면, 해당 시장은 예측하기 어려울 정도로 잠재성을 가질 수 있을 것이다. 끝으로 PARP 저해제에도 그러한 가능성을 기대해 본다 .

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