기술&시장동향

전문가기고 [황유경] NK 세포를 이용한 차세대 항암면역세포치료제 개발

2018-07-1917,703

NK 세포를 이용한 차세대 항암면역세포치료제 개발

 GC녹십자랩셀 세포치료연구소장 황유경, 연구 unit장 조성유

 항암제 개발의 새로운 트렌드, 면역세포치료

항암제 개발 과정을 살펴보면, 빠르게 증식하는 종양세포의 특성을 이용하여 분열하는 세포를 공격하는 화학항암제와, 종양 세포의 특정 분자나 신호전달 체계를 공격하는 표적항암제를 거쳐 바야흐로 면역학적 방법을 이용하여 종양을 치료하는 면역항암제의 시대가 도래했다고 할 수 있다. 면역항암제는 종양 항원을 표적하는 항체 치료제(Rituximab 등), 면역세포를 다시 활성화하는 면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitor 등), 면역세포를 직접 투여하는 면역세포치료제(immune cell therapy) 등으로 구분할 수 있다 (Oiseth et al, 2017).

세계최초로 FDA에 품목허가를 받은 항암면역세포치료제는 수지상세포치료제로, 2010년 Dendreon사에서 전립선암을 대상으로 개발/허가를 받은 Provenge라는 제품이다. 하지만 가격 대비 낮은 유효성과 제 때 보험을 받지 못하는 등의 이유로 시장에서 퇴출되고 만다. 이후, 1980년대부터 임상연구로 경험을 축적한 T 세포치료제가 드디어 유전공학기술과 만나 획기적인 치료성적을 보이며 항암면역 유전자세포치료제의 시대를 열게 된다. 2017년 Novartis는 Kymriah의 개발 성공으로 항암면역유전자치료의 가능성을 보여주었지만, 여전히 기술적으로 해결해야 할 과제를 남기고 있다 (Smith et al, 2016). 이에 CAR-T의 대안이 될 수 있는 NK 세포와 차세대 기술들에 대하여 살펴보고자 한다.

새로운 항암 치료 기술, Chimeric Antigen Receptor expressing (CAR) T cells

항암면역세포 치료는 1980년대 중반 NIH를 중심으로 체외 배양으로 활성화된 자가 T 세포를 이용하여 악성 흑색종 환자를 대상으로 한 임상연구가 시도되면서 미국을 중심으로 많은 연구가 이루어졌다. 그러나 항원 특이성을 부여하지 않은 T 세포는 악성 종양을 제거하는데 충분하지 못하다는 결론을 얻게 되었고 (Foppena et al, 2015), 항원 특이성을 부여하기 위한 복잡한 공정들이 개발되어왔다. 이러한 배양 공정을 획기적으로 개선한 것이 항체 인식부위(scFv)와 T 세포의 세포내 활성화 domain을 결합시킨 키메라항원수용체(Chimeric antigen receptor, CAR)를 이용하는 방법이다(그림 1). 펜실베니아 의과대학의 Carl H. June 교수는, 환자 자신의 T 세포에 유전자 조작으로 CD19 항원을 인식하는 CAR 유전자를 도입한 CD19-CAR-T를 개발한다. 재발한 악성 B 세포 혈액암 소아를 대상으로 한 임상에서 획기적인 성적을 보고하면서 항암면역 세포 치료제는 면역세포치료의 패러다임을 바꾸면서 상업화를 촉발하는 새로운 전기를 맞게 된다 (Schuster et al, 2017).

그림 1. T 세포를 이용한 Adoptive cell therapy

Carl H. June 교수가 사용했던 CD19-CAR-T 기술은 Novartis가 독점 개발하게 되고 Tisagenlecleucel (제품명 Kymriah) 이라는 제품으로 2017년 8월 미국 FDA의 허가를 받았다. 같은 항원을 이용하여 림프종에 대한 개발을 진행하던 Kite의 CD19-CAR-T 세포는 길리어드에 약 13조에 이르는 가격으로 매각된 이후 두번째로 허가(2017년 10월)를 받는 등 본격적인 상업화가 시작되었다 (Pettitt et al, 2018).

자가 T 세포의 새로운 대안, NK 세포

그러나 CAR-T 세포는 환자 자신의 T 세포를 이용하여 복잡한 유전자 조작 공정을 거쳐야 하고, 환자 1인을 위한 수억원에 달하는 고가의 맞춤 치료라는 점이 산업화의 허들이 되고 있다. 또한 표적 세포를 만나면 빠르게 분열하는 T 세포의 특성으로 인하여 사이토카인 폭풍(Cytokine storm, Cytokine release syndrome, CRS) 및 중추신경계의 부종 등과 같은 심각한 부작용이 보고되고 있다. 뿐만 아니라 memory로 오랫동안 체내에 남는 T 세포의 특성은 재발할 경우 언제라도 동일한 부작용이 불시에 발생할 수 있다는 문제점이 있다. 이러한 clonal expansion과 memory T cell은 유효성을 담보하는 바람직한 특성이기도 하지만, 동시에 관리되어야 하는 위험 요소로 인식되고 있다. 이를 해결하기 위하여, 자살유전자를 추가로 주입한 CAR-T 세포나, 타인의 T 세포에서 면역원성을 일으키는 유전자를 제거하여 동종 CAR-T를 만들고자 하는 시도가 있지만(그림 2), 여전히 더 복잡한 공정을 요구하고 있으며, CRS의 문제로 인한 사망 사례가 계속 보고되는 등 근본적인 해결 방법이 되지 못하고 있다 (Erhao Zhang and Hanmei Xu, 2017).

그림 2. 안전성 확보를 위한 다양한 유전자 조작방법들

반면, 자연살해세포(Natural Killer Cell, NK cell)는 우리 몸의 면역계에서 제1선을 담당하고 있는 효력 세포로, 종양 세포나 바이러스 감염 세포 등 비정상세포를 즉각적으로 인식하여 제거할 수 있다고 알려져 왔다. 또한 T 세포와 비교할 때 memory 기능과 clonal expansion 기능이 약하므로 cytokine storm 등의 위험이 상대적으로 T 세포에 비해 적은 것으로 알려져 있다 (Adelheid Cerwenka and Lewis L. Lanier 2016). 이미 기존에 많은 의약품이 자연살해세포의 활성을 증가시켜 주거나(Interleukin-2 등), NK 세포 매개 면역반응을 유도하여 치료하는 방식(ADCC 효과를 유발하는 항체)을 택하여 항암치료에 사용이 되어왔다 (Wang et al 2000, Liu et al 2017). 혈액암에 대한 골수이식과 같은 조혈모세포이식에서 NK 세포의 직접적 투여는 이식편대숙주병 (Graft-versus host disease, GvHD)을 억제하는 반면 이식편의 항종양 효과(Graft-versus Leukemia, GvL)를 유발한다는 것이 밝혀지면서(그림 3), 조혈모세포이식 전후에 시행하는 다양한 혈구세포이식에서 NK 세포에 의한 치료효과를 기대하고 있다 (Aura Muntasell and Miguel Lopez-Botet 2016). 혈액암에 거의 한정되었던 NK 세포 치료효과를 다양한 암종으로 확대하고 있는 추세이며, 다른 면역세포치료요법에서도 비교적 양호한 치료성과를 보였던 흑색종, 신세포암, 림포마 등을 대상으로 현재 많은 연구가 진행되고 있다. 특히 동종 조혈모세포이식을 통하여, 타인에게 이식되었을 때 항종양 효과를 보이지만 이식편대숙주병을 일으키지 않는다는 사실은 산업적으로 NK 세포를 동종의 항암면역세포치료제로의 개발에 유리하게 작용하고 있다 (Adelheid Cerwenka and Lewis L. Lanier 2016).

그림 3. 혈액암의 동종조혈모세포이식에서 동종 NK세포의 작용

NK 세포를 위한 CAR 설계

그러나 종양 환경에서는 면역세포들의 활성을 올릴 수 있는 보조자극 분자들 (CD40, OX40, 4-1BB 등)의 발현이 억제되어 있고, 조절 T 세포 (regulatory T cell, Treg)에서 분비하는 TGF-beta와 같은 고농도의 면역 회피물질로 인하여 T 세포 및 NK 세포의 기능이 무력화되어 있기 때문에 체내 항암 작용이 제한적이다 (Gregory L. Beatty and Whitney L. Gladney 2015). 따라서 암환자에서 무력화되어 있는 T/NK 세포의 활성을 높이기 위해서 면역 억제반응을 극복할 수 있는 인자(예, OX40 또는 4-1BB)의 세포내의 신호전달 도메인을 항원 특이적인 scFv와 유전공학적으로 융합시켜서 CAR에 사용하고자 하는 시도가 늘어나고 있다.

CAR에 의한 종양 제거 능력 향상은 CAR의 구조에 기인하는데, 일반적으로 CAR NK의 CAR도 CAR-T의 구조와 같이 1) 세포 표면의 특정 단백질을 정확히 탐색할 수 있는 세포 표면 부분(extracellular domain)과 2) 강력한 세포 활성화 신호를 생성하는 세포 내부 부분(intracellular domain)이 3) 연결부위(linker, 예: CD8 linker 등)로 연결된 형태이다 (그림 4). 세포 표면 부분에 존재하는 항원 결합 도메인은 주신호가 전달되는 부위로 세포막 외부에 있으며, 암세포의 특정 항원을 인지하는 부위일 수 있고(예: scFv), 또는 암세포가 비정상 상태에 있을 때 발현하는 ligand들을 인식하는 NK 세포 활성화 수용체(NK cell receptor, NCR) 일 수 있다(그림 5). CAR-NK세포의 면역반응을 증가시키고 자가 증식을 하도록 활성화 신호를 전달하는 보조자극 도메인은 CD28, OX-40, 4-1BB, ICOS, DAP10 등을 쓸 수 있고, NK세포 활성화에 중요한 기능을 한다고 알려진 CD3z나 DAP12를 사용하고 있다 (Smith et al, 2016, Isabelle Riviere et al 2013).

그림 4. T 세포 신호전달에 기반한 CAR의 설계

 

그림 5. 항체기반 CAR-NK와 NCR 기반 CAR-NK

한편 T 세포가 특정 항원에만 특이적으로 인식하는 TCR(T cell receptor) 수용체를 이용하여 종양을 인식하지만, NK 세포는 종양의 다양한 항원을 인식하는 많은 면역수용체들을 이용하여 종양 및 비정상 세포를 인식한다. 이중 특히 NKG2D 수용체는 DNA 손상, 암 발생, 감염 시 발현이 증가되는 세포 내 분자인 UL16 binding proteins (ULBPs)와 MICA/B, RAE1, H60, MULT1을 감지하는 것으로 알려져 있다 (Wu et al 2015). 이 외에도 NKp46, NKp44, NKp30, 2B4, DNAM-1 등의 활성화 수용체들이 암세포에서 특이적으로 발현하는 다양한 항원들을 감지하여 제거하는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Vivier et al 2014, 그림 6). 결론적으로, 여러 항원을 동시에 인식 가능한 NK 특이적 항원 수용체에 종양 환경의 면역억제 반응을 극복할 수 있도록 강력한 활성화 신호를 발생시키는 보조 자극 도메인과 필수 신호 전달 도메인을 유전공학적으로 연결한 CAR NK의 개발은 다양한 암종에 적용 가능한 활용성이 높은 플랫폼 기술로서 비임상 시험 및 임상시험이 성공적일 경우 모든 암을 대상으로 그 치료범위를 확장할 수 있는 가능성이 있다.

그림 6. NK세포와 종양 세포 표면의 다양한 수용체와 리간드

NK 세포 치료제의 상업화

일반적으로 NK 세포는 T 세포와 달리 배양이 잘 되지 않는 세포로 알려져 있으며, 특히 동종 사용을 위해서는 GvHD를 일으키는 타인의 T 세포 혼입 없이 순도 높은 NK 세포를 배양하여야 한다. 기존에는 단순히 사이토카인을 처리하거나 K562 자체를 이용하는 NK 배양법을 주로 사용하였으나 최근에는 여러 그룹들이 유전자 변형 지지세포(예: mbIL15-4-1BBL 발현 K562, 또는 mbIL21-4-1BBL 발현 K562 등)를 활용하는 CAR NK 대량 세포 배양법을 개발하여 실용화를 위한 기반을 확보하였다 (Duck Cho and Dario Campana 2009). CAR NK의 대량생산을 통하여 기존 생산비용이 크게 절감되었고, 또한 동결제형 기술의 발달로 환자가 원하면 언제든지 제공할 수 있는 off-the-shelf 개념의 치료제를 목표로 개발에 뛰어들고 있다.

제일 먼저 NK 세포치료를 상업적으로 접근한 회사로 NantKwest를 꼽을 수 있다. NantKwest는 NK 림프종 환자에게서 분리된 NK-92라고 하는 종양세포주의 사용권을 인수하여 세포치료제 원료로 사용한다. 그러나 종양세포주를 사용하기 때문에 방사선조사를 통한 증식을 억제하는 것이 필요하고, 유전적 결함을 보완하기 위하여 CD16 유전자를 도입한 haNK, 표적 기능을 강화한 taNK, 이 두 가지 기능을 결합한 t-haNK 등으로 기능을 개량하여 개발하고 있다. 현재는 여러 종양에 대하여 면역관문억제제 등과의 다양한 병용치료로 임상을 진행하고 있다.

K562를 기반으로 유전자를 도입한 feeder cell을 사용하는 회사로 Nkarta Therapeutics가 대표적이다. K562 기반 feeder를 제일 먼저 개발했던 Dario Campana 교수의 기술을 도입하여, 말초혈액 유래 NK 세포를 배양하여 치료제로 개발하고 있으며, 현재는 NKG2D CAR-NK 프로그램으로 급성골수성백혈병(Acute Myeloid Leukemia, AML) 및 골수형성이상증후군(Myelodysplastic syndromes, MDS)를 대상으로 임상1상을 진행하고 있다. 특징적인 것은 세포내 domain으로 OX40를 사용하며, NK 세포의 활성과 생존에 기여하는 IL-15을 막부착형태(membrane-bound form)으로 사용한다는 점이다.

그림 7. Nkarta Therapeutics의 CAR-NK platform (출처: https://www.nkartatx.com/technology)

한편, 이러한 유전자 도입 K562 세포를 지지세포로 사용하는 NK 세포 배양법은 feeder 없이 항체 등으로 자극하여 배양하는 방법이나 K562 자체를 이용하는 배양법보다 매우 효율이 높고 양질의 NK 세포를 얻을 수 있다. MD Anderson Cancer Center에서는 IL-21 유전자를 K562 세포에 도입하여 지지세포로 사용해 왔는데, Dean Lee 교수는 이 세포를 파쇄하여 particle 형태로 이용하는 기술을 개발하였다. 전체 세포를 이용하는 것보다 효율은 떨어지지만 배양 중 사용되는 feeder cell의 잔존량을 별도로 관리하지 않아도 된다는 점에서 공정의 편리성은 있다. 이 기술은 유럽의 세포치료제 회사인 Kiadis Pharma에 인수되고, 최근 Sanofi가 막대한 비용으로 Kiadis 회사를 인수한다고 밝히면서 본격적인 NK 세포치료제 개발에 뛰어들었다.

거대 제약회사인 Celgene의 자회사 Celgene Cell therapeutics는 태반 유래 NK세포를 개발해 오고 있다. 태반에서 유래한 줄기세포에서 NK 세포로 분화를 시킨 후 증폭 배양(일명 PNK)하여 AML 등에 대한 임상을 수행한 바 있다. 이러한 기술을 기반으로 Sorento 등과 합작 설립한 Celularity에서는 혈액암 및 고형암을 대상으로 NK 단독 및 항체와의 병용으로 설계된 다양한 임상시험을 준비 중에 있다(https://celularity.com/pipeline/). 유사한 기술로 제대혈 유래 NK를 개발하는 Glycostem이 있으며, 이들 회사 모두 태반 또는 제대혈의 조혈모줄기세포를 NK로 분화시킨 후 증폭하는 방법으로 NK 세포치료제를 개발하고 있다. 이러한 줄기세포 유래 NK의 특징은 CD16의 발현이 매우 낮다는 점이다. 따라서 항체와의 병용 치료에 제한이 있을 수 있고, 따라서 CD16 유전자를 별도로 도입하기도 한다.

NK 세포치료제 분야에서 기술적으로, 개발 단계에서도 가장 앞서 있는 회사는 Fate Therapeutics (https://fatetherapeutics.com/)라고 할 수 있다. Fate는 미네소타 대학의 제프리 밀러 교수, UC San Diego의 댄 카우프만 교수 등 NK 분야의 주요 연구자들과 협력하며 기술을 축적하고 있으며, 특히 역분화줄기세포에서 NK 세포를 만들어 임상단계에 진입해 있다. 역분화 줄기세포(inducible progenitor stem cell, iPSc)에 필요한 유전자 조작을 한 후 NK로 분화, 증폭시키기 때문에 동일한 유전적 배경을 가진 세포를 지속적으로 생산할 수 있고, 유전자 조작에 드는 막대한 비용을 iPSc 단계에서 단 한번만 수행할 수 있다는 점에서 이론적으로 가장 바람직한 NK 세포 치료제가 될 수 있다. 그러나 아직 iPSc에서 NK로 분화, 증폭하는 방법이 그다지 효율적이지 않아서 생산공정은 개선되어야 할 부분이다.

CD19를 표적하는 CAR-T가 급성림프구성백혈병(Acute Lympoblastic Leukemia, ALL)와 B cell Lymphoma에서 효력을 보인 것을 참고하여 CD-19 CAR-NK가 시도된 바 있다. MD Anderson에서발표한 임상 결과는 사이토카인 폭풍 과 GvHD와 같은 부작용 없이 유효한 성적을 보여 주었음을 발표하였다. 이러한 발표는 세계적인 제약회사 Takeda로 하여금 기술 도입을 하고 NK 세포치료제로 개발하게 하는 계기가 되었다.

한편, 국내에서는 녹십자랩셀이 NK 세포의 배양, 동결보존, 독자적인 feeder cell 등 상용화에 필요한 기반기술을 일찍이 구축하였고, 말초혈액, 제대혈, iPSc 등 다양한 원료 혈액으로부터 NK 세포를 증식 배양하여 임상에 진입해 있다. 말초혈액 유래 NK 세포치료제는 세계적으로도 최초의 비혈연 배양 NK 세포로 임상을 수행하여 안전성을 입증한 바 있으며, 항체와의 병용으로 유효성이 극대화될 수 있음을 림프종 환자를 대상으로 증명한 바 있다. 또한 제대혈을 원료로 사용하지만 CD16의 발현이 90% 이상으로, 다양한 항체와의 병용이 가능하다. 이러한 제대혈 NK에 NK 특이적인 신호전달 도메인으로 만들어진 CAR를 도입하여 고형암 및 혈액암을 표적하는 CAR-NK 를 개발하고 있다. 작년에 미국에 Artiva Biotherapeutics를 출범시켜 기술이전 한 후 최근 미국에서 임상 1상 IND를 받았다. 그 밖에 국내 NK 세포치료제 개발 회사들로 차바이오텍, 엔케이맥스, 박셀바이오 등을 들 수 있으며 기본적으로 자가 말초혈액을 이용하여 NK를 배양하고 있다.

NK 세포 치료제의 해결 과제

앞서 살펴본 바와 같이, NK 세포치료제는 T 세포 기반 치료제에 비하여 몇 가지 장점이 있다. 특히 최근 MD Anderson Cancer Center에서 발표한 CD19 CAR-NK 임상 자료에서 CD19을 인식하는 scFv를 바탕으로 제작된 제대혈 유래 CAR NK가 좋은 성적을 내는 것으로 보고가 되어 CAR T의 대안으로 사용될 수 있음을 임상적으로 증명한 바 있다.

또한 경제성 측면에서도 CAR NK의 개발은 NK 세포의 특성상 환자가 아닌 건강한 타인의 세포를 사용할 수 있기 때문에 환자 자신의 세포만을 사용해야 하는 CAR T 세포치료제와 비교하였을 때 제작기간 및 비용을 혁신적으로 단축할 수 있으며 (NK 세포의 경우에는 세포뱅킹 구축 가능), T 세포 대비하여 환자의 부담을 획기적으로 감축할 수 있는 가능성이 있다.

그간 NK 세포의 배양 기술은 꾸준히 발달되어 상당한 수준에 이르기는 하였으나 여전히 바이오리엑터를 이용하는 대량 배양, 동결, 유전자의 도입 및 제거 기술 등 기반 기술이 아직도 취약하다. 대표적인 예로 NK 세포는 T 세포와 달리 CAR 유전자 조작이 매우 어렵고 효율이 낮으며 효율 좋은 바이러스 벡터는 아직 임상적으로 사용되지 않아 적용하기 쉽지 않다. T 세포는 자가 사용을 목적으로 하기 때문에 소량 생산에 최적화된 다양한 장비가 개발되어 있지만, 기본적으로 동종 사용이 가능하여 대량 배양을 하는 NK 세포는 세포 회수 장치, 동결 장치, 완제 포장 장치 등 부속 장비의 발달 또한 더딘 편이다. 임상에서도 메모리 기능이 상대적으로 부족한 NK 세포의 치료 효과를 극대화하기 위한 다양한 전략 개발 또한 시급히 연구되어야 하는 분야이다.

결론적으로, T 세포치료제와 함께 NK 세포치료제는 차세대 항암면역치료로 급부상하고 있으며, 특히 상업적으로 유리한 장점들을 가지고 있다. 첨단기술이 필요로 하는 다양한 전후방 기술 또한 동반 성장하고 있으므로, CAR NK 세포치료제가 성공적인 임상을 거쳐 신약개발이 완료될 경우, 항암치료에 새로운 패러다임을 제시하는 혁명을 가져올 수 있을 것으로 예상된다.

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