기술&시장동향

세미나 [Unmet needs] Breast Cancer, Her2 negative

2016-11-091,947

∗본 요약서는 Global Data 가 발행하는 보고서 PharmaPoint: HER2 Negative Breast Cancer_Global Drug Forecast and Market Analysis to 2023 의 미충족수요 분야만을 요약하였으며, 본 보고서 발행일 이후 update 된 내용은 사업단 내부적으로 조사하여 괄호 [ ] 안에 첨언하였습니다.

• 유방암 분야에서는 1998년, Herceptin 의 Her2 표적 치료제로서의 유명세 덕분에 Her2 발현이 높은 환자에 대한 표적치료제 개발에 주종을 이루어왔다. Her2 발현이 높을수록 상대적으로 그렇지 않은 환자들에 비해 예후가 좋지 않았기 때문에 Her2 표적치료제는 큰 관심을 받아왔다. 그 외의 환자들은 기존 호르몬 요법이 가능했고 그 치료 또한 간편한 알약 처방이라는 점에서 시장의 수요가 많이 충족된 듯한 착시현상이 있었다. 이들 중엔 호르몬 치료가 가능한 군도 있지만 일부 Her2 외에 ER, PR 모두가 발현이 없는 삼중음성 유방암 (Triple negative breast cancer, 이하 TNBC) 은 치료법이 없기로 악명이 높다. 여기에서는 Her 2 발현이 낮은 유방암 치료에 있어서 미충족된 의학적 수요가 어떤 것이 있는지 살펴보고, 그 수요를 채우기 위해 개발되고 있는 것, 아직 개발되고 있지 않아 기회요소가 되고 있는 것을 살펴보고 요약하였다.2013her2

HER2 음성 유방암에서의 6대 미충족 수요

 

  1. 1. BRCA 유전자변이 환자에 대한 치료법

 

    1. UnMet Need BRCA 유전자변이가 암발생 위험성을 45~90% 이상 높이므로, 예방적 유방절제술로 암발생율을 낮출 수 있으나 (5%), 삶의 질이 낮아 다른 치료법 개발이 필요한 상태이다.Gap analysis 현재 PARP저해제로서 시판되고 있는 Olaparib 외 개발중인 약제들(niraparib, lynparza, talazoparib, veliparib)이 임상 단계이므로 곧 시판단계에 이를 것으로 예상된다.Opportunity PARP저해제가 효과적일 것으로 예상되나, PARP 저해제 사용 후 내성환자에 대한 적절한 치료법이 제한적이다. 또한 BRCA 유전자변이 보유자의 사전 검진이 가능함에 따라 암 발생 가능성을 줄이는 암 백신 및 약물의 개발이 필요할 것으로 예상된다.2. 삼중음성유방암환자(TNBC)에 대한 치료법UnMet Need TNBC는 유방암 중 가장 공격적(고분화, 진행성, 재발)인 암종이나, 치료를 위한 명백한 타겟(HER2, Hormone)이 없어 적절한 치료법 및 치료 계획이 없는 상태이다. 따라서 일반적으로 임상의의 경험적 결정에 따라 치료되고 있어 치료효과가 높지 않다. 일반적으로, 유방암 초기 상태에는 Hormone 치료제를 쓰지 않을 뿐 Hormone + 환자에게 치료하는 것과 동일하게 진행하고, 전이가 된 상태에서는 1차 치료로 taxane 계열을 사용하다가 platinum 계열 화학치료를 선택하게 된다. 그러나 치료효과는 Hormone + 환자에 비해 미미한 수준이다.Gap analysis /Opportunity 최근 승인된 PARP 저해제 Olaparib이 BRCA 유전자변이를 가진 TNBC 환자(유방암 환자중 약 30% 이하로 추정)에 임상진행중이나 이외 환자에 대한 치료법이 앞으로도 없는 상태이다. BRCA이외 PARP 저해제에 반응하는 바이오마커와 새로운 타겟에 대한 연구가 필요하다.

       

      3.  뇌전이 예방

      UnMet Need 뇌 전이는 유방암 중에서도 특히 TNBC에서 흔히 발생한다. TNBC의 뇌전이는 빠르게 발생되며(초기단계 발생율 6.2%), 이후 전체생존율(OS)은 급격히 낮아진다 (4.3개월). 또한, 뇌 전이의 빠른 진행성과 삶을 위협하는 합병증 발생(두개뇌압상승, 뇌 탈출, 발작)으로 방사선치료가 필수적이나, 뇌전이를 막는 약물은 없는 상태이다. 많은 치료제가 뇌혈관장벽투과 여부에 관계없이 효력이 제한적이다.

      Gap analysis Buparlisib (Novartis)에 대한 임상이 진행 중이다(capecitabine 병용, 임상2상).

      Opportunity 뇌혈관장벽을 투과 (PI3K, CDK4/6 inhibitor) 하거나 암전이환자의 초기치료를 위해 개발되는 약물(Buparlisib, LEE011, palbociclib)에서 뇌전이 예방 및 치료효과가 확인된다면 TNBC를 포함하여 유방암 뇌전이로 적응증이 확대될 수 있다.

       

      4. 수술 전 항암요법

      UnMet Need 유방절제술 및 재건술은 환자의 삶의 질을 저하 시킬 뿐 아니라 고비용이다. 유방보존술은 수술전 항암요법으로 종양크기를 줄여 유방전체를 제거하지 않고 부분만을 제거하여 유방재건술이 필요 없다. 현재 가이드라인은 수술전항암요법 후 약물반응(CR or PR)이 나타나면 유방보존술이 가능하며, 향상된 수술전항암요법은 수술이 불가능한 환자의 종양크기를 줄여 수술이 가능하게 만들 수 있다 (단, 종양은 TNM T3N1MO stage 이내여야 함)

      Gap analysis Buparlisib, LEE011 (Novartis, HER2음성, HR양성), Veliparib (Abbvie, BRCA변이 TNBC)에서 수술전 항암요법으로 임상진행중이다.

      Opportunity Norvatis의 LEE011이 허가되고 Abbvie의 Veliparib가 타겟환자에 대한 반응성이 확인되어도 약물반응성을 향상시킬 수 있는 여지는 존재하며, 다른 암종보다 규제기관의 제약이 낮아 수술 전 항암요법으로 병리적 완전관해(CR)가 증가된다면, 신속승인 (FDA, Fast-track approval)을 받을 수 있다.

       

      5. HR양성 환자에 대한 호르몬 치료제에 저항성 감소

      UnMet Need 유방암은 낮은 진행율과 높은 5년 생존율(85~99%)을 보이나, 다른 기관으로 전이가 발생하면 생존율은 급격히 낮아진다 (25%). Hormone 양성환자의 1차 치료는 폐경기 유무에 따라 호르몬제를 사용하며, (폐경전 Tamoxifen, 폐경후 Aromatase inhibitor 들) 이후 약물에 대한 내성을 지연시키거나 막는 약물을 개발하는 것이 중요하다.

      Gap analysis 최근 2가지 내분비계 저항성기전이 확인되었다. 첫째로는 성장인자 신호전달경로의 활성화 (PI3K와 같은 세포성장신호기전의 활성화와 둘째로는 CDK-4/6 기능 조절이 와해되어 Estrogen receptor 신호와 세포주기조절이 박자를 맞추지 못하기 때문에 생기는 저항성이다(O’Brien et al 2014). 이 기전을 활용해서 buparlisib(Pl3 Kinase inhibitor), LEE011(CDK 4/6 inhibitor, ribociclib) 와 항호르몬제(fulvestrant, letrozole)과의 병용연구 (BELLE-2/3, MONALEESA 2)가 진행되고 있으며, 저항발생을 지연시키거나 예방하는 효과여부를 관찰 중이다. Merrimack 사가 추진하고 있는 MM121과 exemestane과의 병용연구(NCT01151046)는 HER3 활성이 Hormone 치료의 저항과 관련이 있다는 사실에 근거한 것이다. 시판약인 Palbociclib(Pfizer)과 letrozole과의 병용연구도 임상이 진행중이다.

      Opportunity 많은 약물이 임상 진행중으로 경쟁이 치열하나 대부분 후기 및 전이 암에서 진행되고 있다. 암 초기단계에서 내분비계 저항성을 줄여 암전이율을 낮추는 것이 필요하다.

 

    1. 6. 호르몬 치료제 투여의 편의성 향상

 

  1. UnMet Need 유방암 치료제 특히 호르몬 치료제는 일반적으로 장기간 투약하므로(Tamoxifen-10년동안 사용이 권고됨, ASCO 2014년 5월 27일 발표 기사) 투여 편의성을 향상시켜 순응도(compliance)를 높이는 것이 중요하다. 즉 장기간의 투약이 필요하므로 반대로 최료의 효과를 떨어뜨릴 수 있다. 투약의 편리성을 증가시키거나 장기간의 호르몬 치료제를 단기간의 대체제로 바꾸는 접근이 환자 순응성을 높일 것이다. GlobalData 가 인터뷰한 208명의 초기 또는 안정화단계에 이른 진행된 유방암 환자들의 의견들을 살펴보면, 63%가 주사제보다는 타블렛 형태를 선호했다. 하지만 대부분의 환자들이 타블렛보다는 주사제가 더 치료효과가 높으므로 주사제를 선택하겠다고 언급했다. 특히, 주사제를 선호한 25% 의 환자들(51명)의 경우 약을 먹는 것을 자꾸 잊어버리거나 그냥 먹지 않고 넘어가는 경우가 있는 경우였다고 한다(Partridge et al., 2008).Adjuvant 치료에서의 순응도를 비교한 또다른 연구에서는 화학치료, 방사선치료의 순응도가 호르몬치료 순응도에 비해 높았으며, 그 치료기간 또한 더 짧았다고 한다. Adjuvant 호르몬치료의 순응도는 77%에 불과한데, 이는 투약이 장기간 지속되면서 투약 부작용도 그만큼 오래 겪어야 하기 때문인 것으로 추정되었다 (Dittmer et al., 2011). 결론적으로, 예를 들면 하루 한번이 아니라 월 1회의 경구 투약이라면 매우 좋을 것이다.Gap analysis 현재 호르몬치료제는 꽤 효과가 있으며, 대부분 제네릭이다. 즉 제약기업이 진심으로 관심을 가지고 새로운 접근을 할만한 대상은 상대적으로 아니라고 볼 수 있다. 순응도를 향상시키는 치료용법 개발의 관심도가 떨어져 있는 분야이지만 미충족 수요가 있는 곳으로 생각할 수 있다. [Genetech 은 2014년 7월 Seragon 의 ARN-810, SRN-927을 인수하면서 각기 임상 1상을 진행하고 있다. 이 약들은 estradiol 기능을 막을 뿐 아니라 estrogen receptor 자체를 세포에서 제거될 수 있도록 하는 기능이 있다. 그러나 두 약제 모두 1일 1회로 임상시험하고 있고 투약 스케쥴 다변화가 있을지는 아직 미지수이다. Opportunity 호르몬 치료제는 유방암 환자중 약 60-80%에 육박하는 Hormone 양성 환자가 투약할 수 있고, 그 형태가 환자가 보통 선호하는 경구투약 가능한 알약 형태임에도 그 순응도가 낮다. 그 효력 및 장기간 투여의 안전성이 예외적으로 높다면 정맥 내 투약이 오히려 개발대상일 수 있다. 처음부터 정맥주사하는 치료를 한다면 처음에는 환자가 부담을 가질 수 도 있겠지만 적어도 최근의 경구투약 선택지에 비한다면 장기적 효능을 높이고 이상반응 부담도 감소할 것을 기대할 수 있을 것이다.
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